Главный комплекс гистосовместимости 1. Главный комплекс гистосовместимости

1646 0

Структура молекул главного комплекса гистосовместимости I класса

На рис. 9.3, А показана общая схема молекулы главного комплекса гистосовместимости (МНС) I класса человека или мыши. Каждый ген МНС I класса кодирует трансмембранный гликопротеин, молекулярной массой около 43 кДа, который обозначается как α или тяжелая цепь. Он включает три внеклеточных домена: α1, α2 и α3. Каждая молекула МНС I класса экспрессируется на клеточной поверхности в нековалентной связи с инвариантным полипептидом , называемым β2-микроглобулином (β2-m молекулярная масса 12 кДа), который кодируется на другой хромосоме.

Рис. 9.3. Разные изображения молекулы главного комплекса гистосовместимости I класса

Он имеет структуру, гомологичную единичному домену Ig, и в самом деле является представителем этого суперсемейства. Таким образом, на клеточной поверхности структура МНС I класса плюс β2m имеет вид четырехдоменнои молекулы, в которой к мембране примыкают домен α3 молекулы МНС I класса и β2m.

Последовательности различных аллельных форм молекул главного комплекса гистосовместимости I класса очень схожи. Различия аминокислотных последовательностей среди молекул МНС сосредоточены на ограниченном участке их внеклеточных доменов α1 и α2. Таким образом, индивидуальная молекула МНС I класса может быть разделена на неполиморфную, или инвариантную, область (одинаковую для всех аллельных форм 1 класса) и полиморфную, или вариабельную, область (уникальную последовательность для данного аллеля). Т-клеточные молекулы CD8 связываются с инвариантными областями всех молекул главного комплекса гистосовместимости I класса.

Все молекулы МНС I класса, подвергнутые рентгеновской кристаллографии, имеют одинаковую общую структуру, изображенную на рис. 9.3, Б и В. Наиболее интересной особенностью строения молекулы является то, что максимально удаленная от мембраны часть молекулы, состоящая из доменов α1 и α2, имеет глубокую бороздку или полость. Эта полость в молекуле МНС I класса является местом связывания пептидов. Полость напоминает корзину с неровным дном (сплетенную из аминокислотных остатков в виде плоской β-складчатой структуры), а окружающие стенки представлены α-спиралями. Полость закрыта с обоих концов, поэтому в нее вмещается цепочка, состоящая из восьми или девяти аминокислотных последовательностей.

Сравнивая последовательности и структуру полости у разных молекул главного комплекса гистосовместимости I класса, можно обнаружить, что дно каждой из них различно и состоит из нескольких карманов, специфичных для каждого аллеля (рис. 9.3, Г). Форма и заряд этих карманов на дне полости помогают определить, какие пептиды связываются с каждой аллельной формой молекулы МНС. Карманы также помогают закрепить пептиды в таком положении, в котором они могут распознаваться специфичными TCR. На рис. 9.3, Г и 8.2 показано взаимодействие пептида, размещенного в полости, и участков молекулы МНС I класса с Т-клеточным рецептором.

Центр связанного пептида - единственная часть белка, не спрятанная внутри молекулы главного комплекса гистосовместимости, - взаимодействует с CDR3-TCR α и β, которые являются наиболее вариабельными в Т-клеточном рецепторе. Это означает, что для распознавания пептида TCR необходим контакт с небольшим количеством аминокислот центра пептидной цепочки.

Отдельная молекула МНС I класса может связываться с разными пептидами, но преимущественно с теми, которые обладают определенными (специфичными) мотивами (последовательностями). Такими специфичными последовательностями являются инвариантно расположенные 8 - 9 аминокислотных остатков (якорные последовательности), обладающие высоким сродством к аминокислотным остаткам в пептидсвязывающей полости данной молекулы МНС. При этом аминокислотные последовательности в позициях, не являющихся якорными, могут быть представлены любым набором аминокислотных остатков.

Так, например, человеческая молекула I класса HLA-А2 связывается с пептидами, имеющими во второй позиции лейцин, а в девятой - валин; в отличие от нее другая молекула HLA-A связывает только белки, у которых в якорную последовательность входят фенилаланин или тирозин в позиции 5 и лейцин в позиции 8. Другие позиции в связываемых пептидах могут быть заполнены любыми аминокислотами.

Таким образом, каждая из молекул главного комплекса гистосовместимости может связываться с большим количеством пептидов, обладающих различными аминокислотными последовательностями. Это помогает объяснить, почему ответы, опосредованные Т-клетками, могут развиться, за редким исключением, по меньшей мере к одному эпитопу почти всех белков и почему случаи отсутствия иммунного ответа на белковый антиген очень редки.

Структура молекул главного комплекса гистосовместимости II класса

Гены α и β МНС II класса кодируют цепи массой около 35000 и 28000 Да соответственно. На рис. 9.4, А показано, что молекулы МНС II класса, как и I класса, являются трансмембранными гликопротеинами с цитоплазматическими «хвостами» и внеклеточными доменами, похожими на Ig; домены обозначают α1, α2, β1, и β2.

Молекулы главного комплекса гистосовместимости II класса также являются членами суперсемейства иммуноглобулинов. Как и у молекул МНС I класса, в состав молекулы МНС II класса входят вариабельные, или полиморфные (различные у разных аллелей), и инвариабельные, или неполиморфные (общие для всех аллелей), области. T-клеточная молекула CD4 прикрепляется к неизменяемой части всех молекул главного комплекса гистосовместимости II класса.

Рис. 9.4. Разные изображения молекулы главного комплекса гистосовместимости II класса

На вершине молекулы МНС II класса также есть выемка или полость, способная связываться с пептидами (рис. 9.4, Б и В), которая структурно аналогична полости молекулы МНС I класса. Однако в молекуле главного комплекса гистосовместимости II класса полость формируется путем взаимодействия доменов разных цепочек, а и р. На рис. 9.4, В показано, что дно полости молекулы МНС II класса состоит из восьми β-складок, причем домены α1 и β1 образуют по четыре из них каждый; спиральные фрагменты доменов α1 и β1 формируют каждый по одной стенке полости.

В отличие от полости молекулы МНС I класса полость молекулы главного комплекса гистосовместимости II класса открыта с обеих сторон, что позволяет связывать более крупные белковые молекулы. Таким образом, полость молекулы МНС II класса может связывать пептиды, длина которых варьирует от 12 до 20 аминокислот в линейной цепочке, при этом концы пептида оказываются за пределами полости. На рис. 9.4, Г показано, что TCR взаимодействует не только с пептидом, связанным с молекулой МНС II класса, но и с фрагментами самой молекулы главного комплекса гистосовместимости II класса.

Пептиды, которые связываются с различными молекулами МНС II класса, также должны обладать определенными мотивами (последовательностями); поскольку длина пептидов в этом случае более вариабельна, чем у пептидов, которые могут прикрепляться к молекуле МНС I класса, мотивы чаше располагаются в центральной области пептида, т.е. в том месте, которое соответствует внутренней поверхности полости молекулы главного комплекса гистосовместимости II класса.

Р.Койко, Д.Саншайн, Э.Бенджамини

При первой пересадке сердца человека, сделанной в 1967 г. К. Барнардом, и сотнях последующих хирурги столкнулись с проблемой отторжения трансплантата. Оказалось, что главная трудность заключается не в технике операции, которая сейчас разработана достаточно хорошо, а в несовместимости тканей, обусловленной иммунологическими механизмами. Так, у человека выживание трансплантатов реципиентов, взятых от случайного донора, составляет 10,5 дня, тогда как трансплантаты, обмененные между однояйцовыми близнецами (изотрансплантаты), приживаются. Это происходит благодаря наличию на поверхности клеток антигенов, называемых трансплантационными антигенами или антигенами гистосовместимости. Большинство трансплантационных антигенов расположены на лейкоцитах, но они имеются и на всех других ядросодержащих клетках (клетках кожи, легких, печени, почек, кишечника, сердца и т. д.). Гены, кодирующие эти антигены, называются генами тканевой совместимости. Система генов, контролирующая трансплантационные антигены лейкоцитов, названа главным комплексом гистосовместимости (англ. Major Histocompatibility complex - МНС). Гены гистосовместимости кодоминантны.

Эффективность трансплантации зависит не только от лейкоцитарных и эритроцитарных антигенов, но и от минорной системы гистосовместимости. Трансплантаты между монозиготными близнецами приживаются. Однако у братьев и сестер при совпадении по МНС-гаплотипам, но несовпадении по минорным системам гистосовместимости происходит отторжение трансплантатов кожи.

После иммуноглобулинов и рецепторов Т-клеток белки главного комплекса гистосовместимости самые разнообразные из всех белков. Различают два класса белков МНС. Белки класса I находятся на поверхности почти всех клеток. Молекула белка состоит из двух полипептидных цепей: большой и малой. Белки

МНС класса II имеются на поверхности некоторых клеток (В-" лимфоциты, макрофаги, специализированные эпителиальные., клетки), а их молекула состоит из примерно равных полипептид-* ных цепей. Белки МНС имеют некоторое сходство с иммуноглобулинами. Основная роль белков МНС состоит не в отторжении чужой ткани, а в направлении реакции Т-клеток на антиген. Цитотоксические Т-клетки могут узнавать антиген, если он расположен вместе с белками МНС класса I на поверхности одной клетки. Т-хелперы узнают антиген в комбинации с белками МНС класса П. Такое двойное стимулирование называется МНС-о граничением. Впервые главную систему тканевой совместимости мыши Н-2 открыл П. Горер в 1936 г. Кроме Н-2 найдено много локусов тканевой совместимости, расположенных во всех хромосомах.

В 1980 г. Д. Снелл, Ж. Доссе и Б. Бенацерафф получили Нобелевскую премию за «различные аспекты исследования, приведшего к современному пониманию системы генов гистосовместимости человека». Д. Снелл сформулировал основные генетические законы совместимости тканей и получил данные о тонком строении локуса Н-2 у мышей.

Система Н-2 довольно хорошо изучена, поэтому она служит хорошей моделью для исследования МНС у других видов животных. Комплекс Н-2 включает несколько тесно сцепленных локусов длиной 0,35 сМ, расположенных в 17-й хромосоме. Комплекс Н-2 разделен на пять областей: К, I, S, G, D (рис. 56).

в;зсм

Главный комплекс гистосовместимости………………………………………...3

Строение главного комплекса гистосовместимости……………………………6

Молекулы главного комплекса гистосовместимости…………………………..8

Функции Главного комплекса гистосовместимости…………………………..14

Антигены MHC: история исследований………………………………………16

Список использованной литературы…………………………………………...18

Главный комплекс гистосовместимости.

Главный комплекс гистосовместимости – это группа генов и кодируемых ими антигенов клеточной поверхности, которые играют важнейшую роль в распознавании чужеродного и развитии иммунного ответа.

Антигены, обеспечивающие внутривидовые различия особей, обозначаются как аллоантигены, а когда они включаются в процесс отторжения аллогенных тканевых трансплантатов, то приобретают название антигенов тканевой совместимости (гистосовместимости). Эволюция закрепила единичный участок тесно сцепленных генов гистосовместимости, продукты которых на поверхности клеток обеспечивают сильный барьер при аллотрансплантации. Термины «major histocompatibility antigens» (главные антигены гистосовместимости) и «major histocompatibility gene complex» (MHC) (главный генный комплекс гистосовместимости) относятся соответственно к продуктам генов и генам этого хромосомного участка. Многочисленные минорные антигены гистосовместимости, наоборот, кодируются множественными участками генома. Им соответствуют более слабые аллоантигенные различия молекул, выполняющих разнообразные функции.

Открытие MHCпроизошло при исследовании вопросов внутривидовой пересадки тканей.

Затем, первоначально в гипотетической, на основании клеточной феноменологии, а затем в экспериментально хорошо документированной форме с использованием методов молекулярной биологии было установлено, что Т-клеточный рецепторраспознает не собственно чужеродныйантиген, а его комплекс с молекулами, контролируемыми генамиглавного комплекса гистосовместимости. При этом и молекула MHC и фрагмент антигена контактируют с Т - клеточным рецептором.

MHC кодирует два набора высокополиморфных клеточных белков, названных молекулами MHC класса I и класса II. Молекулы класса Iспособны связывать пептиды из 8-9 аминокислотных остатков,молекулы класса II- несколько более длинные.

Высокий полиморфизм молекул MHC, а также способность каждой антигенпрезентирующей клетки (АПК)экспрессировать несколько разных молекул MHC обеспечивают возможность презентации T-клеткам множества самых различных антигенных пептидов.

Следует отметить, что хотя молекулы MHCи называются обычно антигенами, они проявляют антигенность только в том случае, когда распознаются иммунной системой не собственного, а генетически иного организма, например, при аллотрансплантации органов.

Наличие в МНС генов, большинство из которых кодирует иммунологически значимые полипептиды, заставляет думать, что этот комплекс эволюционно возник и развивался специально для осуществления иммунных форм защиты.

Существуют еще и молекулы MHC класса III, номолекулы MHC класса Iимолекулы MHC класса IIявляются наиболее важными в иммунологическом смысле.

Главный комплекс гистосовместимости характеризуется крайне выраженным полиморфизмом. Ни одна другая генетическая система организма не имеет такого количества аллельных форм как гены МНС.

Долгое время биологический смысл столь выраженного полиморфизма оставался непонятным, хотя какое-то селективное значение такой аллельной изменчивости было очевидным. Впоследствии было доказано, что подобный полиморфизм прямо связан с процессом презентации антигенных детерминант Т-клеткам.

С полиморфизмом антигенов МНС связано такое явление, как генетический контроль иммунного ответа. В тех случаях, когда аминокислотные остатки, образующие антигенсвязывающую щель у молекул II класса, не в состоянии связать пептидный фрагмент чужеродного антигена, T-хелперы остаются ареактивными, и их помощь В-клеткам не реализуется. Это обстоятельство и является причиной генетически детерминированного дефекта в иммунном реагировании.

Основные события, которые привели к формированию разнообразия генов МНС в процессе эволюции связаны с тандемными дупликациями, точечными мутациями, рекомбинациями и конверсией генетического материала. Тандемные дупликации (процесс повторения исходного гена на той же самой хромосоме) хорошо известны для многих генетических систем, контролирующих синтез белков, например, иммуноглобулинов. Именно в результате этого процесса возникло несколько полигенных форм молекул MHC. Спонтанные замены отдельных нуклеотидов в процессе редупликации ДНК (точечные мутации) также хорошо известны, они приводят к формированию аллельных генов, которые также определяют полиморфизм белков. Рекомбинации между отдельными участками гомологичных хромосом в процессе мейоза могут привести к обмену как целых участков этих хромосом, так и отдельных генов и даже частей генов. В последнем случае процесс называется генной конверсией. Мутации, рекомбинации и конверсия генов создают многообразие их аллельных форм и определяют полиморфизм антигенов МНС.

Такая высокая степень полиморфизма имеет потенциальную ценность для выживания вида, и именно благодаря ей весь вид не становится жертвой мимикрии микробов, при которой они экспрессируют структуры, близкие по конформации к продуктам MHC . T-клетки, способные распознать неповторимую индивидуальную комбинацию специфичностей собственного организма, оказываются в состоянии реагировать на продукты такой мимикрии, как на чужеродные. Кроме того, возможно, что столь высокий сбалансированный полиморфизм продуктов MHC обеспечивает более широкое разнообразие антигенов, распознаваемых иммунной системой данного вида, а также гетерозиса (гибридной силы), поскольку у гетерозигот возникает максимальная комбинаторика аллелей. Братья и сестры имеют один шанс из четырех быть идентичными по антигенам MHC.

Оглавление темы "Факторы неспецифической резистентности организма. Интерферон (ифн). Иммунная система. Клетки иммунной системы.":

Иммунная система. Индуцибельные факторы защиты организма (иммунная система). Главный комплекс гистосовместимости (МНС первого и второго класса). Гены MHC I и MHC II.

Иммунная система - совокупность органов, тканей и клеток, обеспечивающих структурное и генетическое постоянство клеток организма; образует вторую линию защиты организма. Функции первого барьера на пути чужеродных агентов выполняют кожа и слизистые оболочки, жирные кислоты (входящие в состав секрета сальных желёз кожи) и высокая кислотность желудочного сока, нормальная микрофлора организма, а также клетки, выполняющие функции неспецифической защиты от инфекционных агентов.

Иммунная система способна распознавать миллионы разнообразных веществ, выявлять тонкие различия даже между близкими по структуре молекулами. Оптимальное функционирование системы обеспечивают тонкие механизмы взаимодействия лимфоидных клеток и макрофагов, осуществляемые при прямых контактах и с участием растворимых посредников (медиаторов иммунной системы). Система обладает иммунной памятью , сохраняя информацию о предыдущих антигенных воздействиях. Принципы поддержания структурного постоянства организма («антигенной чистоты») основаны на распознавании «своего-чужого».

Для этого на поверхности клеток организма имеются гликопротеиновые рецепторы (Аг), составляющие главный комплекс гистосовместимости - МНС [от англ. major histocompatibility complex ]. При нарушении структуры этих Аг, то есть изменении «своего» иммунная система расценивает их как «чужое».

Спектр молекул МНС уникален для каждого организма и определяет его биологическую индивидуальность; это и позволяет отличать «своё» (гистосовместимое ) от «чужого» (несовместимого). Выделяют гены и Аг двух основных классов МНС .

Главный комплекс гистосовместимости (МНС первого и второго класса). Гены MHC I и MHC II.

Молекулы I и II классов контролируют иммунный ответ. Они сочетанно распознаются поверхностными дифференцировочными CD-Ar клеток-мишеней и участвуют в реакциях клеточной цитотоксичности, осуществляемой цитотоксическими Т-лимфоцитами (ЦТЛ).

Гены MHC I класса определяют тканевые Аг; Аг класса МНС I представлены на поверхности всех ядросодержащих клеток.

Гены MHC II класса контролируют ответ к тимусзависимым Аг; Аг класса II экспрессируются преимущественно на мембранах иммунокомпетентных клеток, включая макрофаги, моноциты, В-лимфоциты и активированные Т-клетки.

Главный комплекс гистосовместимости………………………………………...3

Строение главного комплекса гистосовместимости……………………………6

Молекулы главного комплекса гистосовместимости…………………………..8

Функции Главного комплекса гистосовместимости…………………………..14

Антигены MHC: история исследований………………………………………16

Список использованной литературы…………………………………………...18
Главный комплекс гистосовместимости.

Главный комплекс гистосовместимости – это группа генов и кодируемых ими антигенов клеточной поверхности , которые играют важнейшую роль в распознавании чужеродного и развитии иммунного ответа.

Открытие MHC произошло при исследовании вопросов внутривидовой пересадки тканей.

Затем, первоначально в гипотетической, на основании клеточной феноменологии, а затем в экспериментально хорошо документированной форме с использованием методов молекулярной биологии было установлено, что Т-клеточный рецептор распознает не собственно чужеродный антиген, а его комплекс с молекулами, контролируемыми генами главного комплекса гистосовместимости. При этом и молекула MHC и фрагмент антигена контактируют с Т - клеточным рецептором.

MHC кодирует два набора высокополиморфных клеточных белков, названных молекулами MHC класса I и класса II. Молекулы класса I способны связывать пептиды из 8-9 аминокислотных остатков, молекулы класса II - несколько более длинные.

Высокий полиморфизм молекул MHC, а также способность каждой антигенпрезентирующей клетки (АПК) экспрессировать несколько разных молекул MHC обеспечивают возможность презентации T-клеткам множества самых различных антигенных пептидов.

Следует отметить, что хотя молекулы MHC и называются обычно антигенами, они проявляют антигенность только в том случае, когда распознаются иммунной системой не собственного, а генетически иного организма, например, при аллотрансплантации органов.

Наличие в МНС генов, большинство из которых кодирует иммунологически значимые полипептиды , заставляет думать, что этот комплекс эволюционно возник и развивался специально для осуществления иммунных форм защиты.

Существуют еще и молекулы MHC класса III , но молекулы MHC класса I и молекулы MHC класса II являются наиболее важными в иммунологическом смысле.

Главный комплекс гистосовместимости характеризуется крайне выраженным полиморфизмом . Ни одна другая генетическая система организма не имеет такого количества аллельных форм как гены МНС .

С полиморфизмом антигенов МНС связано такое явление, как генетический контроль иммунного ответа. В тех случаях, когда аминокислотные остатки, образующие антигенсвязывающую щель у молекул II класса , не в состоянии связать пептидный фрагмент чужеродного антигена, T-хелперы остаются ареактивными, и их помощь В-клеткам не реализуется. Это обстоятельство и является причиной генетически детерминированного дефекта в иммунном реагировании.

Основные события, которые привели к формированию разнообразия генов МНС в процессе эволюции связаны с тандемными дупликациями, точечными мутациями, рекомбинациями и конверсией генетического материала. Тандемные дупликации (процесс повторения исходного гена на той же самой хромосоме) хорошо известны для многих генетических систем, контролирующих синтез белков, например, иммуноглобулинов . Именно в результате этого процесса возникло несколько полигенных форм молекул MHC. Спонтанные замены отдельных нуклеотидов в процессе редупликации ДНК (точечные мутации) также хорошо известны, они приводят к формированию аллельных генов, которые также определяют полиморфизм белков. Рекомбинации между отдельными участками гомологичных хромосом в процессе мейоза могут привести к обмену как целых участков этих хромосом, так и отдельных генов и даже частей генов. В последнем случае процесс называется генной конверсией . Мутации, рекомбинации и конверсия генов создают многообразие их аллельных форм и определяют полиморфизм антигенов МНС.

Такая высокая степень полиморфизма имеет потенциальную ценность для выживания вида, и именно благодаря ей весь вид не становится жертвой мимикрии микробов, при которой они экспрессируют структуры, близкие по конформации к продуктам MHC . T-клетки , способные распознать неповторимую индивидуальную комбинацию специфичностей собственного организма, оказываются в состоянии реагировать на продукты такой мимикрии, как на чужеродные. Кроме того, возможно, что столь высокий сбалансированный полиморфизм продуктов MHC обеспечивает более широкое разнообразие антигенов, распознаваемых иммунной системой данного вида, а также гетерозиса (гибридной силы), поскольку у гетерозигот возникает максимальная комбинаторика аллелей. Братья и сестры имеют один шанс из четырех быть идентичными по антигенам MHC.
Строение главного комплекса гистосовместимости.

Методом хромосомной гибридизации установлено, что система МНС локализуется на коротком плече 6 аутосомной хромосомы человека, а у мышей – на 17 хромосоме.

Р
ис. 1. Схематическое изображение хромосомы 6.
Главный комплекс гистосовместимости занимает значительный участок ДНК, включающий до 4*106 пар оснований или около 50 генов. Основной особенностью комплекса является значительная полигенность (наличие нескольких неаллельных близкосцепленных генов, белковые продукты которых сходны в структурном отношении и выполняют идентичные функции) и ярковыраженный полиморфизм - присутствие многих аллельных форм одного и того же гена. Все гены комплекса наследуются по кодоминантному типу .

Полигенность и полиморфизм (структурная вариабельность) определяют антигенную индивидуальность особей данного вида.

Все гены MHC делятся на три группы. Каждая группа включает гены, контролирующие синтез полипептидов одного из трех классов MHC (I, II и III) ( рис. 3.5 ). Между молекулами первых двух классов имеются выраженные структурные различия , но при этом по общему плану строения все они однотипны. В то же время между продуктами генов класса III, с одной стороны, и классов I и II, с другой стороны, не найдено никакого функционального или структурного сходства. Группа из более чем 20 генов класса III вообще функционально обособлена - некоторые из этих генов кодируют, например, белки системы комплемента ( C4 , C2 , фактор B ) или молекулы, участвующие в процессинге антигена .

Область локализации генов, кодирующих комплекс молекул MHC мыши, обозначается как H-2 , для человека - HLA .

HLA-A , HLA-B и HLA-С - локусы хромосомы, гены которых контролируют синтез "классических" молекул (антигенов) I класса MHC человека и кодируют тяжелую цепь (альфа-цепь). Область этих локусов занимает участок длиной более 1500 т.п.н.

Синтез молекул (антигенов) II класса MHC человека контролируют гены области HLA-D , которые кодируют не менее шести вариантов альфа- и десяти вариантов бета-цепей ( рис.3.5 ). Эти гены занимают три локуса HLA-DP , HLA-DQ и HLA-DR . К продуктам их экспрессии относится большинство молекул II класса.

Кроме того, к области HLA-D относятся гены HLA-LMP и HLA-TAP . Низкомолекулярные белки, контролируемые этими генами, принимают участие в подготовке чужеродного антигена к презентации Т-клеткам.

Гены локусов человека HLA-A , HLA-B и HLA-С кодируют тяжелую цепь (альфа-цепь) "классических" молекул I класса MHC. Кроме того, найдены многочисленные дополнительные гены вне этих локусов, кодирующие "неклассические" молекулы MHC класса I и расположенные в таких локусах HLA , как HLA-X HLA-F, HLA-E, HLA-J, HLA-H, HLA-G, HLA-F.

Молекулы главного комплекса гистосовместимости.

Методами рентгеноструктурного анализа выяснена пространственная организация молекул MHC:

Молекулы MHC класса I (аллельные варианты HLA : HLA-A , HLA-B , HLA-С ) экспрессируются на клеточной поверхности и представляют собой гетеродимер, состоящий из одной тяжелой альфа-цепи (45 кДа), нековалентно связанной с однодоменным бета2-микроглобулином (12 кДа), который встречается также в свободной форме в сыворотке крови их называют классическими трансплатационными антигенами .

Тяжелая цепь состоит из внеклеточной части (образующей три домена : альфа1-, альфа2- и альфа3-домены), трансмембранного сегмента и цитоплазматического хвостового домена. Каждый внеклеточный домен содержит примерно 90 аминокислотных остатков, и все их вместе можно отделить от клеточной поверхности путем обработки папаином.

В альфа2- и альфа3-доменах имеется по одной внутрицепочечной дисульфидной связи, замыкающей в петлю 63 и 68 аминокислотных остатков, соответственно.

Домен альфа3 гомологичен по аминокислотной последовательности C-доменам иммуноглобулинов , и конформация альфа3-домена напоминает складчатую структуру доменов иммуноглобулинов .

Бета2-микроглобулин (бета2-m) необходим для экспрессии всех молекул MHC класса I и имеет неизменную последовательность , но у мыши встречается в двух формах, различающихся заменой одной аминокислоты в позиции 85. По структуре этот белок соответствует C-домену иммуноглобулинов . Бета2-микроглобулин способен также нековалентно взаимодействовать с неклассическими молекулами класса I , например, с продуктами генов CD1 .

В зависимости от вида и гаплотипа внеклеточная часть тяжелых цепей MHC класса I в разной степени гликозилирована.

Трансмембранный сегмент MHC I класса состоит из 25 преимущественно гидрофобных аминокислотных остатков и пронизывает липидный бислой, вероятнее всего, в альфа-спиральной конформации.

Основное свойство молекул I класса - связывание пептидов (антигенов) и представление их в иммуногенной форме для Т-клеток - зависит от доменов альфа1 и альфа2. Эти домены имеют значительные альфа- спиральные участки, которые при взаимодействии между собой образуют удлиненную полость (щель), служащую местом связывания процессированного антигена . Образовавшийся комплекс антигена с альфа1- и альфа2-доменами и определяет его иммуногенность и возможность взаимодействовать с антигенраспознающими рецепторами Т-клеток .

К классу I относятся антигены A , антигены AB и антигены AC .

Антигены класса I присутствуют на поверхности всех ядросодержащих клеток и тромбоцитов .

Молекулы MHC класса II являются гетеродимерами, построенными из нековалентно сцепленных тяжелой альфа- и легкой бета-цепей.

Ряд фактов указывает на близкое сходство альфа- и бета-цепей по общему строению. Внеклеточная часть каждой из цепей свернута в два домена (альфа1, альфа2 и бета1, бета2, соответственно) и соединена коротким пептидом с трансмембранным сегментом (длиной примерно 30 аминокислотных остатков). Трансмембранный сегмент переходит в цитоплазматический домен, содержащий примерно 10-15 остатков.

Антигенсвязывающая область молекул MHC класса II формируется альфа-спиральными участками взаимодействующих цепей подобно молекулам I класса , но при одном существенном отличии: антигенсвязывающая полость молекул MHC класса II формируется не двумя доменами одной альфа-цепи, а двумя доменами разных цепей - доменами альфа1 и бета1.

Общее структурное сходство между двумя классами молекул MHC очевидно. Это - однотипность пространственной организации всей молекулы, количество доменов (четыре), конформационное строение антигенсвязывающего участка.

В структуре молекул II класса антигенсвязывающая полость открыта больше, чем у молекул I класса, поэтому в ней могут поместиться более длинные пептиды.

Важнейшая функция антигенов MHC (HLA) класса II - обеспечение взаимодействия между Т-лимфоцитами и макрофагами в процессе иммунного ответа. Т-хелперы распознают чужеродный антиген лишь после его переработки макрофагами , соединения с антигенами HLA класса II и появления этого комплекса на поверхности макрофага.

Антигены класса II присутствуют на поверхности В-лимфоцитов , активированных Т-лимфоцитов , моноцитов , макрофагов и дендритных клеток .

Гены MHC класса II кодируют связанные с мембраной трансмембранные пептиды (гликопротеины). Молекулы антигенов гистосовместимости класса II ( DR , DP , DQ ) также как и класса I являются гетеродимерными белками, состоящими из тяжелой альфа-цепи (33 кДа) и легкой бета-цепи (26 кДа), кодируемые генами HLA -комплекса. Обе цепи формируют по два домена: альфа1 и альфа2, а также бета1 и бета2.

Продукты MHC класса II ассоциированы, главным образом, с B- лимфоцитами и макрофагами и служат распознаваемыми структурами для T- хелперов .

Гены MHC класса III, расположенные в пределах группы генов MHC или тесно сцепленные с ней, контролируют некоторые компоненты комплемента : C4 и C2 , а также фактор B , находящиеся скорее в плазме крови, чем на поверхности клеток. И в отличие от молекул MHC классаI и класса II не не участвуют в контроле иммунного ответа.

Термин MHC класса IV употребляется для описания некоторых локусов, сцепленных с MHC.

Изучение экспрессии молекул I и II классов MHC на различных типах клеток выявило более широкое тканевое распространение молекул I класса в сравнении с молекулами II класса. Если молекулы I класса экспрессируются практически на всех изученных клетках, то молекулы II класса экспрессируются, в основном, на иммунокомпетентных клетках или клетках, принимающих относительно неспецифическое участие в формировании иммунного ответа, таких, как клетки эпителия.

В табл. 1 представлены данные о характере тканевого распределения молекул МНС у мышей и человека.

табл. 1 Тканевое распределение молекул I и II классов МНС у мышей и человека

Тип клеток	Н-2 коплекс мышей		HLA комплекс человека
Тип клеток	Класс I	Класс II	Класс I	Класс II
В-клетки	+	+	+	+
Т-клетки	+	(+)	+	(+)
Тимоциты	+	(+)	+	(+)
Макрофаги	+	+	+	+
Гранулоциты	.	.	+	-
Ретикулоциты	+	.	+	.
Эритроциты	+	-	-	-
Тромбоциты	+	-	+	-
Фибробласты	+	-	+	-
Эпителиальные клетки	+	.	+	+
Эпидермальные клетки	+	+	+	+
Печень	+	-	+	-
Почка	+	-	+	-
Сердечная мышца	+	-	+	-
Скелетная мышца	+	-	+	-
Мозг	+	-	(+)	.
Плацента	+	.	+	.
Сперматозоиды	+	+	+	+
Яйцеклетки	(+)	.	.	.
Трофобласт	-	.	(+)	.
Бластоциты	+	.	.	.
Эмбриональная ткань	+	.	+	.

Представительство молекул I класса почти на всех типах клеток коррелирует с доминирующей ролью этих молекул в отторжении аллогенного трансплантата. Молекулы II класса менее активны в процессе тканевого отторжения. Сравнительные данные о степени участия молекул I и II классов MHC в некоторых иммунных реакциях демонстрируют, что некоторые свойства МНС в большей степени связаны с одним из классов, тогда как другие являются характерной особенностью обоих классов(табл. 2)

Табл. 2 Участие молекул I и II классов МНС в некоторых иммунных реакциях

Функции Главного комплекса гистосовместимости.

Хотя молекулы MHC первоначально идентифицировали по их способности вызывать отторжение трансплантата, они выполняют в организме и другие биологически важные функции. Во-первых, они принимают непосредственное участие в инициации иммунного ответа, контролируя молекулы, представляющие антиген в иммуногенной форме для его распознавания цитотоксическими T-клетками и хелперными T-клетками. Во-вторых, в МНС локализованы гены, контролирующие синтез иммунорегуляторных и эффекторных молекул - цитокинов ФНО-альфа, ФНО-бета, а также некоторых компонентов комплемента.

Следует отметить их роль в качестве поверхностных клеточных маркеров, распознаваемых цитотоксическими T- лимфоцитами и T-хелперами в комплексе с антигеном. Молекулы, кодируемые комплексом Tla (область части генов MHC), вовлечены в процессы дифференцировки, особенно у эмбриона, а возможно, и в плаценте. MHC принимает участие в самых разных неиммунологических процессах, многие из которых опосредованы гормонами, например, регуляция массы тела у мышей или яйценоскости кур. Молекулы MHC класса I могут входить в состав гормональных рецепторов. Так, связывание инсулина заметно снижается, если с поверхности клетки удалить антигены MHC класса I, но не класса II. Кроме того, описаны случаи ассоциации продуктов MHC с рецепторами глюкагона, эпидермального фактора роста и гамма-эндорфина. На рис. 3 представлены функции продуктов MHC, а основные иммунологические свойства, связанные с MHC, перечислены в табл. 3 .

рис. 3 im MHC: функции

Табл. 3 Иммунологические свойства, связанные с MHC

Приведенные факты заставляют думать, что MHC эволюционно возник и развивался специально для осуществления иммунологических функций.

Особое место занимает вопрос о связи молекул MHC с заболеваниями. При некоторых формах неинфекционных заболеваний частота отдельных антигенов среди больных значительно выше, чем в популяции здоровых людей. Четких механизмов подобной корреляции установить не удается. Однако ясно, что при разных формах заболевания механизмы скорее всего различны. С помощью HLA-типирования удалось подтвердить общность некоторых расстройств или по-новому подойти к вопросу их классификации. Сделан важный вывод, что в организме имеются различные группы антигенов МНС ассоциируемых с заболеваниями. Одни из них связаны с резистентностью или, наоборот, с восприимчивостью, а , другие с остротой их течения и, наконец, третьи – с продолжительностью жизни больных.

В настоящее время стало очевидно, что продукты MHC класса II имеют решающее значение в патогенезе аутоиммунных заболеваний . В связи с этим неизбежно возникло стремление связать аутоиммунные заболевания с генами иммунореактивности, контролирующими ответ на соответствующий аутоантиген или на какой-либо вероятный этиологический агент.

Антигены MHC: история исследований.

В истории изучения антигенов гистосовместимости наиболее существенными являются следующие этапы:

1958 г. - открыт первый антиген гистосовместимости человека Mac (HLA-A2, Дж.Дассэ);

1966 г. - доказана ведущая роль HLA антигенов в развитии реакции отторжения трансплантата (Дж. ван Рууд и др.);

1972 г. - установлена корреляция между аллельными вариантами HLA антигенов и определенными заболеваниями (З.Фалчук и др.);

1973 г. - установлена структура HLA антигенов класса I (К.Накамура и др.);

1974 г. - показана роль антигенов гистосовместимости в ограничении иммунного ответа (двойное распознавание, Р.Цинкернагель, П.Доэрти);

1981 г. - осуществлено выделение и определение аминокислотной последовательности антигенов HLA класса II (Г.Кратцин и др.);

1983 г. - продемонстрирован биохимический полиморфизм HLA антигенов (Р.Василов и др.);

1987 г. - определена пространственная структура HLA-A2 антигена (П.Бeркман и др.);

1991-1993 г. - установлен характер распределения HLA антигенов в большинстве этнических групп планеты

Список использованной литературы.

Иммунология, под ред. Е. С. Воронина, М.: Колос –Пресс, 2002
Я. Кольман, К.- Г. Рем, Наглядная биохимия, М.: Мир 2000
Сочнев А.М. ,Алексеев Л.П. ,Тананов А.Т. Антигены системы HLA при различных заболеваниях и трансплантации. – Рига, 1987
www.humbio.ru
www.rusmedserver.ru/med/haris/60.html